圖：熊文君博士（左）和博士生麥淑儀（右）檢視接受基因治療後的小鼠視力情況/圖片由城大提供

　　「病毒與人類是相生相剋的一對存在。與病毒相處不困難，人類在一定程度上已有駕馭它的能力，讓它成為我們在醫療上的工具，造福人類。」

　　──熊文君博士

　　一講到病毒，人們就想到疾病、傳染、死亡、健康「殺手」等負面詞彙。其實對人類來說，病毒亦敵亦友，甚至是一種治病工具，能保護人類健康。城市大學生物醫學系助理教授熊文君博士表示，醫治一些罕見病需要透過基因治療方法，而「腺相關病毒」是基因治療中不可或缺的角色，是備受青睞的基因治療載體。不過，熊博士發現它仍有機會在動物和人體組織引起炎症反應和毒性。為了更安全地使用「腺相關病毒」作基因治療，熊博士帶領團隊展開研究，發現「致毒」關鍵：「該病毒是否能致毒，與它們用作基因表達的順式調控序列相關。」/大公報記者 湯嘉平

　　「腺相關病毒（簡稱AAV）是自然界存在最細小的病毒，也是目前發現的結構最簡單的病毒。」熊博士說，與其他病毒比較，AAV最大優點在於不令人致病，「大多數被感染者根本就不知道自己被感染了，身體沒有任何不良反應；若想知道自己有無被感染，可去檢測，結果顯示自己對AAV有抗體的話，則說明被感染過。」

　　特別DNA序列決定毒性反應

　　熊博士說，AAV在近二、三十年來研究得比較多，美國食品藥物管理局（FDA）於2017年底首次批准一種針對罕見遺傳眼疾的基因治療Luxturna。Luxturna可用於治療罕見遺傳眼疾──雷伯氏先天性黑朦症。2019年，FDA又批准另一個基因治療Zolgensma，可以針對一種小兒遺傳神經疾病——脊髓性肌肉萎縮症。Luxturna和Zolgensma的成功，很大部分歸功於它所用的載體AAV。不過，近幾年一些科學家發現AAV進入某些動物或人體內後，會引發炎症或毒性。

　　「我一直從事眼疾方面的研究，在一項研究中，我本打算用AAV讓失明的小鼠失明得更緩慢，但發現有的小鼠因為注射這個病毒之後，反而加快了失明的進程。」熊文君說，AAV引起的毒性反應和載體的濃度相關，使用的濃度愈高，毒性愈大。

　　研究團隊一一排查可能的毒性來源，包括載體表達的轉基因、載體的包裝蛋白的亞型、生產載體的方法，和生產載體過程中可能帶入的污染物等，最後發現載體是否有毒，與它們用作基因表達的順式調控序列（cis-regulatory sequences）相關。

　　熊博士說，順式調控序列是一個特別的DNA序列。「它就像是一個開關，這個開關決定了你想要的那一段，就是轉錄成蛋白的序列，在哪個組織和細胞裏面表達，在什麼時候表達，還有它的表達量。」

　　她續說，有些「開關」序列，例如特異性在視網膜感光細胞中打開的開關，不會引起「致毒」反應；但有些在視網膜色素上皮（RPE）細胞中打開的「開關」，就會引起「致毒」反應。該研究團隊認為AAV載體的毒性可能是由於視網膜色素上皮細胞或者小膠質細胞的固有免疫系統被啟動，導致眼睛的炎症反應而造成的。

　　「腺相關病毒仍是目前為止最安全有效的病毒載體，但是我們建議在基因治療的臨床前和臨床實驗上，對於調控序列還需謹慎選擇，並且應該盡可能地使用高靈敏度的多種方法檢驗，確定載體的安全濃度。」熊博士強調。

　　改造「開關」開發「好病毒」

　　既然「致毒」的關鍵在於「開關」，那要怎樣去改造「開關」，才能不讓受體「致毒」？熊博士說這也是他們正在研究的方向。「我們團隊會繼續研究，嘗試找出引起炎症和毒性的順式調控序列有什麼共性，開發更安全的腺相關病毒。」

　　目前新冠肺炎病毒肆虐全球，人人聞「病毒」色變！不過，熊博士認為，大多數病毒的確對人有害，市民的防疫工作要做好。但另一方面，我們也是大自然的一部分，學會與病毒共處是不可避免的事。「病毒與人類是相生相剋的一對存在。與病毒相處不困難，人類在一定程度上已有駕馭它的能力，讓它成為我們在醫療上的工具，造福人類。」