圖：臨床試驗證實，CRISPR基因編輯治療肺癌是可行及安全。

　　面世約十年的CRISPR基因編輯技術，近期迎來了重大突破。一款基於新型CRISPR/Cas9基因編輯技術的Casgevy基因療法，先後獲得英國藥品和保健品管理局（MHRA）以及美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，用於治療由遺傳突變引起的鐮狀細胞病（SCD），人類朝通過基因編輯手段根治遺傳疾病的夢想，邁出了歷史性的一大步。

　　傳統的基因療法是將額外的正常基因引入細胞。CRISPR/Cas9的不同之處，在於透過移除或糾正有問題的DNA，原位「修復」遺傳缺陷，恢復正常的基因功能。這一種技術是由法國微生物學家埃瑪紐埃勒．沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）和美國生化學家珍妮弗．道德納（Jennifer Doudna）於2012年共同發表，成為CRISPR基因編輯技術發展的先驅，2020年更因此獲得諾貝爾化學獎。

　　SCD是一種由遺傳突變引起的疾病，異常的血紅蛋白使患者的紅細胞變得容易連接在一起，猶如鐮刀狀。這些畸形細胞會堵塞血管，導致血管閉塞、損傷血管壁，造成威脅生命的血栓。Casgevy是一種體外基因編輯療法，通過基因組編輯技術，CRISPR/Cas9可以被引導到目的區域切割DNA，從而準確編輯，修飾後的造血幹細胞被移植回患者體內，在骨髓內植入並增加胎兒血紅蛋白（HbF）的產生。由於在鐮狀細胞病患者中，胎兒血紅蛋白水平升高可防止紅細胞鐮狀病變，Casgevy被視為是SCD治療方法的一項重大突破。

　　β-地中海貧血患者福音

　　CRISPR憑着簡單、高效、低成本和可程式設計的特點，成為目前基因編輯領域的主流技術，也帶動了相關技術和治療的開發和投資。國內外布局基因編輯療法的企業不少，粗略計中國目前有約50家基因編輯初創公司，研究人員利用CRISPR技術開發藥物，目標治療包括地中海貧血、鐮狀細胞病、基因變異導致的視網膜色素變性疾病等的遺傳性疾病，並已有多個產品進入臨床試驗階段。

　　基因編輯療法最讓人期待的是標榜「一次治療，終生治癒」。以輸血依賴型β-地中海貧血為例，Casgevy在一項針對這種疾病的臨床研究中，在隨訪時間足夠長的42例患者中，有39例患者在治療後至少一年內不需要輸血，其餘3人的輸血需求減少了70%以上。內地中重度輸血依賴型β-地中海貧血患者人數達30萬人，基因編輯療法將為他們帶來了希望。

　　不過，基因編輯技術的臨床發展和應用還存在一些障礙。首先是前期研發有很高門檻，治療基因的設計、優化乃至載體選擇都不容易，而基因療法的鏈條非常長，選擇何種載體、何種片段的治療基因、基因治療過程中採用何種技術，每一個環節都需要根據患者的情況進行設計以及質檢，才能保證安全。這就導致回報周期較長、有些品種的藥品難以批量化生產、生產成本居高不下。

　　治療費昂貴且療法複雜

　　根據美國證券交易委員會（SEC）的一份文件，福泰製藥和CRISPR Therapeutics將Casgevy定價220萬美元。數百萬美元的費用遠高於普通家庭的經濟能力，英國政府的醫療服務體系及美國保險公司能否支付相關治療的費用，目前仍是一個未知數。

　　其次是要簡化其管理並確保其安全性和可靠性。以Casgevy為例，雖然基因編輯治療只需進行一次，但整個準備過程很漫長，患者的血液幹細胞要被提取和分離，並送往實驗室進行基因改造。基因編輯好之後，患者還需接受化療，以清除舊細胞並為新細胞騰出空間。新細胞被注入後，接受者需要在醫院度過數周的時間進行康復。因為流程太過複雜，短期內能夠提供該療法的醫療機構估計比較有限。

　　值得一提的是，Cas9酶負責在進行修改之前，要在整個浩瀚的基因組中搜索並鎖定有問題的、或待編輯的目標DNA片段，稱為基因靶向定位；但有時靶向定位可能不夠精準，或會在基因組非目標的位置修改了DNA，造成脫靶編輯，有機會導致嚴重的後果。因此要令CRISPR/Cas9能夠對基因組進行精準的「分子手術」，是非常重要的。幸好科學家已經開發出一批新的基於CRISPR的系統，如鹼基編輯（Base Editing）、先導編輯（Prime Editing）和表觀基因組編輯（Epigenome Editing）等，它們比原始基因編輯器具有更高的精度和更廣泛的用途。

　　中大臨床CRISPR治療肺癌

　　香港醫療界別也有就不同的基因編輯療法進行研究，如中大醫學院腫瘤學系系主任莫樹錦曾聯同四川大學華西臨床醫學院進行一項臨床試驗，從12名晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者體內抽取「T細胞」，以CRISPR基因編輯技術進行修改，再將修改了的T細胞輸回患者體內，結果患者沒有出現嚴重不良反應，而出現「脫靶效應」的頻率只有0.05%，有關結果確定以CRISPR基因編輯治療肺癌是可行及安全。