圖：張曉東及其團隊發現名為CPEB4的關鍵蛋白，能激活幹細胞，促進肌肉再生，從而抗衰老。\大公報記者林良堅攝
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根據聯合國預測，至2050年，香港會成為全球人口老齡化程度最嚴重的城市，65歲以上的人口將佔40.6%，其次是韓國（39.4%）及日本（37.5%）。
老齡化意味着社會醫療負擔和財政負擔加劇，而科學家亦希望透過科技改善長者健康問題、提升醫療能力。《大公報》邀請多名專家，從長者的肌、骨、血、腦、神五個方面，分別介紹長者衰老機理、相關疾病和應對措施，旨在提高大家對老齡化問題的關注，共同面對未來挑戰。
香港雖然是世界上最長壽的地區，但有不少長者在疾病中煎熬，提高他們的健康壽命，往往比生理年齡上的壽命延長更有意義。
人為什麼會衰老？對於這個問題，科技大學生物技術研究所所長、生命科學部何善衡生命科學副教授張曉東博士給出了新答案。他帶領團隊發現了一種名為CPEB4的關鍵蛋白，該蛋白能結合在線粒體相關的信使RNA（mRNA）上，為人體製造能量，是線粒體功能和細胞衰老的重要調節因子。
肌肉作為人體最大的組織，其細胞的衰老會對身體的整體運作和健康產生負面影響，因此張博士團隊正尋找能把CPEB4作為靶點的藥物，並開發新的藥物篩選平台以篩選針對肌少症、肺纖維化等與老化相關疾病的藥物，預計兩三年後進入第一階段臨床試驗。
面對本港老齡化趨勢日益嚴重，張曉東博士希望未來能通過自己團隊的研究成果，延長長者的健康狀態。\大公報記者 湯嘉平 趙之齊
從行動自如到癱坐輪椅，再到卧床不起，肌肉細胞的衰老往往比其他人體組織的衰老更容易被察覺。張曉東博士從事衰老研究18年，談及研究起點，便是關於成體幹細胞的研究。他指出，幹細胞主要有兩種功能：一是維持人體正常的穩態，如皮膚底層的幹細胞能不斷重組人體的皮膚組織；另一功能是修復，例如肌肉或皮膚受損傷後幹細胞能協助修復。人體大部分器官都含有幹細胞，但隨着人體衰老，幹細胞功能亦會變差。
為探究影響幹細胞功能的因素，張曉東團隊曾做過一個實驗：把一隻年輕的小鼠和一隻年老的小鼠「換血」。他們切開小鼠身體側面前肢和後肢之間的皮膚後再把它們縫合在一起，讓兩隻小鼠的血管交叉生長，血液流向彼此的身體，實現聯體共生。之後，團隊弄傷其中一隻老鼠，觀察它的肌肉重組情況。
幹細胞功能隨着衰老變差
有趣的是，吸收了年輕小鼠血液的老年小鼠，重組效果很好；反之，另一隻小鼠的重組效果變差；由此，團隊得出結論：幹細胞功能出現的問題並不在於幹細胞本身，而在於血液環境。既然如此，如何為幹細胞營造一個更好的環境，以達到逆轉衰老的效果？這便是十年前張曉東來到科大後開始的研究領域。
團隊分析了年老和年輕小鼠的肌肉幹細胞中的蛋白表達，發現蛋白CPEB4在肌肉幹細胞中的含量隨着小鼠的衰老而降低，因此聯想到CPEB4和老化的關係，隨後在小鼠和人體的細胞上展開實驗，以驗證其具體聯繫。
團隊首先設計了能在肌肉幹細胞中特異性敲除CPEB4的小鼠，發現敲除CPEB4後，肌肉幹細胞的線粒體功能受到影響，表現出衰老細胞的特徵。團隊亦把衰老的肌肉幹細胞從老年小鼠肌肉中分離，在培養皿中培養，通過病毒過表達（overexpress）CPEB4後，發現這些幹細胞的線粒體功能和細胞激活的速度都得到提高。
此外，肌肉幹細胞可以分裂增殖再融合產生新的肌肉纖維，但衰老的肌肉幹細胞不能很好地完成這一點。因此，團隊便把這些過表達CPEB4的衰老肌肉幹細胞注射到小鼠體內，發現比起無CPEB4表達的衰老肌肉幹細胞，過表達CPEB4的衰老細胞重組再生出的肌肉纖維明顯變多。
團隊亦在人體的肺癌細胞、子宮頸癌細胞等四種細胞進行驗證。在這些細胞裏過表達CPEB4後，以過氧化氫誘導其衰老，隨後發現，CPEB4可以防止甚至逆轉氧化物引導的細胞衰老。以上實驗皆證實，CPEB4是線粒體功能和細胞衰老的重要調節因子。
開發肺纖維化肌少症藥物
不過，癌細胞得以快速增殖是源於其有強大的能量，那是否意味着它表達了更高水平的CPEB4？換言之，如果CPEB4在人體內表達過高，會不會更容易誘發癌症？對此，張曉東團隊搜集了癌症基因組學的相關數據，發現CPEB4在各種癌症病人中的表達並未特別高；且對於患有如腎細胞癌的癌症患者而言，相比CPEB4表達較低的人，CPEB4表達較高的患者在五年內的存活率更高。
由此可見，CPEB4的高表達不會更易誘發癌症，良好的線粒體調控反而可能幫助患癌病人活得更久。況且，衰老細胞中的CPEB4表達本來就較低，因此張曉東團隊相信，適量提高CPEB4表達不會產生太高的癌症風險。
對於下一步的研究計劃，張曉東博士透露，團隊正研究能否把CPEB4作為藥物的靶點，找到藥物提升其表達，以提高線粒體蛋白的產量和能量產出。此外，團隊亦正開發新的藥物篩選平台，希望最終能夠開發出針對肺纖維化、肌少症等老化相關疾病的藥物。
